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Fronteras del conocimiento Act. 25 ene 2023

Premio Fronteras a los científicos que han conseguido predecir la estructura 3D de las proteínas mediante la inteligencia artificial

Premio Fronteras a los científicos que han conseguido predecir la estructura 3D de las proteínas mediante la inteligencia artificial

La Fundación BBVA ha concedido el premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina, su decimoquinta edición, a David Baker, Demis Hassabis y John Jumper “por sus contribuciones al uso de la inteligencia artificial para la predicción exacta de la estructura tridimensional de las proteínas”. En palabras del jurado, esto ha supuesto un avance con un enorme potencial biomédico para impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos contra múltiples enfermedades.

Los galardonados han desarrollado sistemas de aprendizaje profundo que permiten predecir la estructura tridimensional de las proteínas con una precisión sin precedentes y a una velocidad excepcional, logrando en cuestión de minutos un resultado que en el pasado suponía años de trabajo experimental en el laboratorio.

David Baker (Seattle, Washington, EEUU, 1962) – catedrático de Bioquímica de la Universidad de Washington e investigador del Howard Hughes Medical Institute– es el creador del programa RoseTTAFold, mientras que Demis Hassabis (Londres, Reino Unido, 1976) y John Jumper (Little Rock, Arkansas, EEUU, 1985)  –CEO e investigador senior, respectivamente, de la compañía de inteligencia artificial DeepMind– son los autores de AlphaFold2. Las herramientas de ambas tecnologías han permitido conocer la estructura de casi todas las proteínas documentadas, tanto de humanos como de animales, plantas e incluso bacterias, un conocimiento que sirve para acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos y vacunas.

Además, esta tecnología permite también diseñar proteínas completamente nuevas a partir de una sencilla descripción de las funciones que se quiere que cumplan, abriendo así la puerta al desarrollo de tratamientos para combatir desde el virus de la gripe o del Covid-19 hasta células cancerígenas o el parásito de la malaria.

Un ‘atajo’ tecnológico para predecir la estructura de proteínas

En el ADN de nuestras células residen todas las instrucciones que necesitamos para desarrollarnos, sobrevivir y reproducirnos. Pero las auténticas responsables de llevar a cabo estas funciones son las proteínas, y su estructura tridimensional juega un papel determinante en su misión.

Para descubrir la función de una proteína no basta con conocer la secuencia de ADN que la codifica, ni siquiera con identificar la secuencia de aminoácidos en la que se traduce la información genética. La disposición en el espacio que adopta la proteína cuando se pliega es clave para saber cómo actúa, pero hasta ahora,  descifrarla en el laboratorio es un proceso lento y sujeto a imprecisiones.

“La comunidad científica siempre asumía que iba a ser demasiado complicado entender cómo se pliegan las proteínas. Si lo intentas deducir de los principios físicos que rigen en el proceso, necesitas una cantidad ingente de recursos computacionales para adivinar cuál es la forma más estable”, ha explicado Dario Alessi, director de la Unidad de Fosforilación y Ubiquitinación de Proteínas-MRC en la Universidad de Dundee (Reino Unido) y vocal del jurado, justo después de emitir el fallo. “Sin embargo los premiados han desarrollado un atajo utilizando inteligencia artificial, con un método de aprendizaje profundo”, añade Alessi.

“Creo que AlphaFold representa realmente el primer ejemplo poderoso de cómo el aprendizaje profundo es capaz de captar la complejidad de los sistemas biológicos y desarrollar realmente la comprensión matemática de cosas extraordinariamente complejas”, ha declarado Jumper, en una entrevista concedida poco después de conocer la concesión del premio.

Premio Fronteras a los científicos que han conseguido predecir la estructura 3D de las proteínas mediante la inteligencia artificial

David Baker (Seattle, Washington, EEUU, 1962).

“AlphaFold ya ha incidido en la investigación biológica con un gran impacto en muy poco tiempo”, resalta por su parte Demis Hassabis. “Sabemos que más de un millón de investigadores han utilizado las estructuras predichas por AlphaFold en sus investigaciones, y prácticamente todas las compañías farmacéuticas del mundo han utilizado AlphaFold en sus programas de descubrimiento de fármacos”.

Proteínas ‘de diseño’ para bloquear virus y células cancerígenas

Además de predecir cómo se pliegan las proteínas que ocurren en la naturaleza, el programa RoseTTAFold impulsado por David Baker también ha demostrado ser muy útil para diseñar proteínas completamente nuevas a partir de una sencilla descripción de las funciones que se quiere que cumplan. Así, el programa permite obtener proteínas para bloquear desde proteínas del virus de la gripe o del Covid-19 hasta células cancerígenas, y los resultados se han comprobado con éxito en el laboratorio.

“Las proteínas nuevas pueden constituir medicamentos mejorados, por lo que hay muchas aplicaciones médicas novedosas y emocionantes. Por ejemplo, se podrán crear nuevas vacunas o nuevos medicamentos para tratar el cáncer”, explica Baker.

A finales de la década de los 90 del siglo pasado, este bioquímico y biólogo computacional estadounidense comenzó a explorar maneras de deducir la estructura de las proteínas a partir de los principios físicos y plasmó sus conclusiones en un algoritmo bautizado como Rosetta. Funcionaba relativamente bien para proteínas pequeñas, pero requería grandes recursos computacionales y un conocimiento muy experto para emplearlo.

Premio Fronteras a los científicos que han conseguido predecir la estructura 3D de las proteínas mediante la inteligencia artificial

John Jumper (Little Rock, Arkansas, EEUU, 1985).

En paralelo, Demis Hassabis y John Jumper se propusieron utilizar la inteligencia artificial para tratar de resolver el problema de manera más ágil y accesible. El lanzamiento de ese primer intento, al que llamaron AlphaFold, tuvo lugar en 2018. “Teníamos el mejor sistema del mundo en aquel momento”, expone Jumper, “pero distaba mucho de tener la precisión necesaria para ser relevante a nivel experimental”.

De inmediato, se pusieron a trabajar para diseñar un sistema mejor. Durante el anuncio de AlphaFold2, Jumper había perfilado algunos de los conceptos clave para la herramienta, y Baker tomó buena nota de aquellas pistas. “Comenzamos a mantener reuniones semanales, hicimos una revisión sistemática de las ideas que teníamos, empezamos a experimentar, y aquello acabó conformando RoseTTAFold”, relata el investigador.

El lanzamiento llegó pocos meses después. El nivel de exactitud era comparable al de AlphaFold2, y contaba con la funcionalidad añadida de que a partir de una proteína con una forma dada, obtenía la secuencia de aminoácidos correspondiente.

Herramientas de acceso libre para la comunidad de investigación biomédica

Ahora, tanto RoseTTAFold como AlphaFold2 son herramientas de acceso libre para la comunidad científica, y las mejoras que se han implementado recientemente casi han igualado los tiempos de computación que necesita cada una.

Gracias a estas herramientas, ahora se conoce la estructura de casi todas las proteínas documentadas, no solo humanas sino también de animales, plantas e incluso bacterias. Este conocimiento tiene una aplicación inmediata en la creación de nuevos fármacos y vacunas.

Premio Fronteras a los científicos que han conseguido predecir la estructura 3D de las proteínas mediante la inteligencia artificial

Demis Hassabis (Londres, Reino Unido, 1976).

“Ya hemos visto que AlphaFold se aplica a una gran variedad de problemas”, resalta Hassabis. “Algunas de las cosas que más nos entusiasman son su uso para el descubrimiento de fármacos, por ejemplo, para combatir la resistencia a los antibióticos, o para tratar de encontrar curas para enfermedades como la malaria”.

Gonzalo Jiménez Osés, biólogo computacional e investigador principal en CIC bioGUNE, en Bilbao, y nominador de la candidatura, explica una de las facetas con mayor potencial de esta contribución para el área biomédica: “Uno de los éxitos de Alphafold es integrar la enorme información genética y estructural acumulada por los científicos, durante décadas, en bases de datos de acceso abierto en una red neuronal avanzada junto con un sofisticado algoritmo de aprendizaje automático, y una derivación inmediata va a ser el diseño de nuevos medicamentos: en el campo de desarrollo de fármacos clásicos, vamos a descubrir nuevas dianas terapéuticas”.

“Pero lo más relevante — añade Jiménez Osés — es que se van a poder conocer con mayor precisión las redes de interacción entre proteínas que tienen lugar en una enfermedad, como por ejemplo el cáncer y procesos del sistema inmunitario, de forma mucho más rápida, y eso va a derivar en nuevos tratamientos porque las simulaciones por ordenador de estos procesos complejos van a ser mucho más fiables”.

La revolución de las proteínas “a la carta” para crear medicamentos más sofisticados

Por el momento, el mayor impacto para la creación de nuevas vacunas y fármacos está siendo el diseño de proteínas artificiales con propiedades ‘a la carta’. La actualización más reciente de RoseTTAFold permite, incluso, crear proteínas a partir de descripciones sencillas.

Asimismo, ya existe una nueva vacuna contra el coronavirus creada gracias a RoseTTAFold y que se está utilizando en Corea. También se han fabricado nuevos medicamentos contra el cáncer que se están probando en ensayos clínicos con humanos. Incluso se prevé la creación de un spray nasal que proteja contra la Covid y otros virus respiratorios.

“Creemos que casi toda la medicina se verá transformada por la revolución del diseño de proteínas”, asegura Baker. “La mayoría de los medicamentos actuales se fabrican introduciendo pequeñas modificaciones en las proteínas que ya existen en la naturaleza. Ahora que podemos diseñar proteínas completamente nuevas, podemos desarrollar medicamentos mucho más sofisticados y mejorados que, por ejemplo, pueden tratar el cáncer sin los efectos secundarios, fabricarse muy rápidamente en caso de brote de una nueva pandemia y, en general, serán más precisos y más robustos”.